TSLP的表达、来源、信号传导和疾病中作用机制

胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）是一种四α-螺旋结构的I型细胞因子，最初在胸腺基质细胞培养上清中被发现，具有促进B细胞发育和胸腺细胞增殖的作用。作为2型免疫反应的关键调控因子，TSLP在哮喘、特应性皮炎等过敏性疾病中发挥“上游”启动作用。它可作用于树突状细胞、T细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞及先天性淋巴细胞等多种免疫细胞，调节其活化、分化与募集，广泛参与过敏反应、慢性炎症、肿瘤免疫及宿主防御等生理病理过程，是免疫调控网络中的重要节点。

一、TSLP的表达和来源

TSLP主要由肺、皮肤和胃肠道的上皮细胞及基质细胞在稳态或炎症状态下产生，树突状细胞、肥大细胞等免疫细胞也可在刺激后表达。毛囊来源的TSLP与IL-7协同维持皮肤ILCs的稳态，进而调控皮脂腺功能与微生物群平衡。其表达受多种因素调控：机械损伤、病毒（如RSV、鼻病毒）、TLR配体及促炎因子可诱导lfTSLP表达，而IL-4、IL-13和TNF可促进其产生，IFNγ和IL-17则抑制之。糖皮质激素和β2激动剂亦可抑制其释放。人类TSLP有长型（lfTSLP，促炎）和短型（sfTSLP，抗炎/抗菌）两种异构体，功能各异。

二、TSLP诱导的信号转导

TSLP通过TSLPR与IL-7Rα组成的异源二聚体受体发挥作用，该受体表达于树突状细胞、肥大细胞、T细胞、上皮细胞等多种靶细胞表面。TSLP结合后激活JAK1/JAK2，进而磷酸化STAT5A/B，促进IL-4、IL-5、IL-9和IL-13等促炎因子的转录。长型TSLP（lfTSLP）通过此通路介导炎症反应，而短型（sfTSLP）因结构截短，其信号机制尚不明确，可能具有不同的受体或传导途径。

三、TSLP在过敏性疾病及病毒感染中的作用

TSLP在哮喘、特应性皮炎等过敏性疾病中发挥关键作用。上皮细胞受过敏原或刺激后释放TSLP，通过激活树突状细胞促进Th2细胞分化及Tfh细胞形成，驱动IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子释放，诱导IgE产生，加剧炎症。TSLP还促进肥大细胞、嗜酸性粒细胞等参与免疫反应。其基因变异与AD严重程度相关，DNA去甲基化可上调TSLP并降低聚丝蛋白表达，破坏皮肤屏障。在哮喘中，TSLP水平与气道阻塞和疾病恶化相关，尤其在嗜酸性及重度患者中显著升高，是疾病进展的重要预测因子。

四、TSLP在癌症中的作用

近年来研究发现，TSLP在多种癌症中具有双重作用，其效应取决于肿瘤类型和微环境。它可由肿瘤或成纤维细胞分泌，通过激活树突状细胞诱导促肿瘤的TH2型炎症；也可通过非TH2通路，如直接抑制肿瘤细胞凋亡、诱导调节性B细胞或抑制髓系细胞聚集，间接促进肿瘤进展和转移。

五、靶向TSLP的药物研发进展

截至2025年3月，抗TSLP单抗Tezepelumab已获批用于哮喘治疗，恒瑞、博奥信、康诺亚等企业的在研TSLP单抗也处于临床阶段。双/多抗成为研发热点，辉瑞的TSLP/IL-13/IL-4三抗和赛诺菲的TSLP/IL-13双抗正推进至II期临床。国内方面，信达IBI3002、康诺亚CM512、博奥信BSI-502等双抗进展迅速。华奥泰HB0056为全球首个TSLP/IL-11双抗，已进入临床。Celldex的CDX-622靶向TSLP与SCF，通过双重机制抑制炎症，处于I期研究，展现广阔治疗潜力。

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