基孔肯雅病毒(CHIKV)

基孔肯雅热是一种由蚊子传播的病毒性疾病,由基孔肯雅病毒(Chikungunya virus,CHIKV)引起。该病毒是一种长度为11.8kb 的正链 RNA 病毒,属于披膜病毒科(Togaviridae)甲病毒属(Alphavirus)。“基孔肯雅热”这个名字来源于坦桑尼亚南部基马孔德语中的一个词,意思是“变得扭曲”。该词描述患有严重关节痛的感染者弯腰的样子

CHIKV病毒传播

基孔肯雅病毒由蚊子传播,最常见的是埃及伊蚊和白纹伊蚊,它们也可以传播登革热和寨卡病毒。这些蚊子主要在白天叮咬,埃及伊蚊在室内和室外都会进食。它们在装有死水的容器中产卵。这两个物种都在室外进食,其中埃及伊蚊也在室内进食。

当未受感染的蚊子叮咬血液中存在基孔肯雅病毒的人时,蚊子可以摄入病毒。然后,病毒在蚊子体内复制几天,进入其唾液腺,在蚊子叮咬人时传播到新的人类宿主体内。病毒再次开始在这个新感染者体内复制,并在其血液中达到高浓度,此时病毒可以进一步感染其他蚊子,并延续传播循环。

CHIKV病毒结构和蛋白组件功能

基孔肯雅病毒(CHIKV)是一种由二十面体衣壳包裹的RNA病毒,其基因组包含两个开放阅读框,分别编码非结构蛋白(nsP1-4)和结构蛋白(C-E3-E2-6K/TF-E1)。非结构蛋白中,nsP1通过甲基转移酶活性促进病毒复制和免疫逃逸,nsP2通过抑制干扰素信号通路帮助病毒逃避免疫,nsP3通过ADP核糖水解和RNA合成调控病毒复制,nsP4则作为RNA聚合酶负责病毒RNA合成。结构蛋白中,6K/TF蛋白参与病毒出芽,E1-E2异二聚体介导膜融合过程(E2负责与受体结合,E1负责膜融合),其中E3蛋白起到稳定E2和激活E1的关键作用。E2在不同的流行基因型中具有序列保守性,所以在病毒的血症期可将其作为病毒检测的重要指标。

CHIKV病毒结构和蛋白组件功能-1

CHIKV主要感染成纤维细胞和巨噬细胞,可通过58℃以上加热或70%乙醇等消毒剂灭活。目前针对E1蛋白的氯喹、棕榈酸乙酯等抑制剂,以及靶向E2蛋白的LQM334等化合物显示出抗病毒潜力。

CHIKV病毒结构和蛋白组件功能-2

病毒的分类

CHIKV病毒分子进化谱系主要有三个:东/中/南非谱系(ECSA)、西非谱系(WA)和亚洲谱系(Asian)。ECSA谱系遗传多样性高,但目前尚未发现CHIKV在人体内适应性增强的氨基酸替换,仅有影响病毒在蚊媒中传播适应性的突变。如E1蛋白第226位氨基酸由丙氨酸突变为缬氨酸(E1-A226V),使病毒在白纹伊蚊中的感染适应性提高约40倍。ECSA谱系中的其它突变,如E2-K252Q、E2-K233E和E2-L210Q,可使白纹伊蚊传播适应性提高5至8倍。

1952年首次在坦桑尼亚发现基孔肯雅热疫情。1956年,在泰国首次出现基孔肯雅热城市疫情。1965年,印度发生基孔肯雅热大流行,30万人感染。2013年ECSA谱系病毒传入美洲。2008年3月,我国首次发现基孔肯雅热输入性病例。2025年7月广东佛山等地暴发基孔肯雅热本地疫情,根据WHO统计,截止2025年8月,全球共有119个国家和地区有基孔肯雅热疫情报道,每年报告病例超50万例,在热带和亚热带地区呈地方性流行。

CHIKV的致病机制与感染周期

1 致病机制与临床特征

蚊子叮咬将CHIKV病毒送入人体后,先在皮肤成纤维细胞和肌肉前体细胞中复制,随后经循环系统扩散至关节滑膜、骨骼肌和淋巴组织等靶器官,形成全身性病毒血症。病毒感染诱导机体炎症因子表达升高,引发急性感染。同时,病毒在靶细胞复制、增殖,进一步加剧炎症反应。

致病机制与临床特征

发热
急起发热,患者体温可在短时间内
达到39℃以上,一般发热1-7天。部分患者
退热后可能会再次出现发热。还会伴有寒
战、头痛、背痛、恶心、呕吐等症状。
关节疼痛
主要累及手腕、踝趾等小关节,也可能
涉及膝肩关节。腕关节受压引起剧烈疼痛是
重要特征。急性期多个关节疼痛或关节炎,
有肿胀或僵硬,通常1-3周缓解。
皮疹
发病2-5天后,50%患者会在
躯干、四肢、手掌、足底出现红色斑丘疹或
紫癜,部分伴有瘙痒感。数天后消退。

2 病毒感染周期

CHIKV表面的E2–E1刺突蛋白与宿主细胞受体MXRA8及附着辅助因子的结合。结合后通过吞作用进入细胞,并在内体中发生膜融合,在细胞质中解体释放病毒基因组RNA。先生成在病毒复制及逃逸宿主防御机制中起关键作用的nsP1至nsP4等多种非结构蛋白,共同组成病毒复制复合体,负责合成负链RNA中间体。亚基因组mRNA翻译生成结构蛋白,水解丝氨酸蛋白酶将结构蛋白释放至细胞质中。随后,pE2和E1进一步被宿主信号肽酶切割。pE2与E1在高尔基体中形成二聚体,并转运至质膜。在此过程中,pE2被切割为E2和E3。最终,由衣壳蛋白与病毒基因组RNA在细胞质中组装形成病毒核衣壳,会与嵌入质膜的E2/E1二聚体中的E2胞质结构域结合,触发病毒出芽,从而形成成熟的病毒颗粒。

临床与动物模型研究均证实,CHIKV可感染滑膜关节中的巨噬细胞和成纤维细胞,导致组织损伤,并诱导大量促炎细胞因子的释放,包括IFNα、IFNβ、IL-8、IL-6及CCL2。在系统性感染清除后,病毒RNA和抗原可能长期残留于关节部位的巨噬细胞、成纤维细胞及肌纤维中,是促成慢性炎症的重要因素。IL-6与基孔肯雅热的严重程度及慢性阶段密切相关。

CHIKV

3 病毒受体与宿主因子

CHIKV感染细胞需要黏附因子与细胞受体协同作用。病毒受体位于宿主细胞表面,特异性结合病毒粒子,介导其内化并引发感染。MXRA8是多种甲病毒的主要受体,如CHIKV、MAYV、RRV、ONNV和SFV。MXRA8能够分别与病毒的E2和E1蛋白相互作用。体内和体外实验发现,阻断或敲除MXRA8均可显著降低病毒感染水平。其他潜在受体CD147和PHB1还需进一步研究。硫酸乙酰肝素和磷脂酰丝氨酸受体蛋白也被发现可增强CHIKV的附着与感染能力。

此外,还有一些宿主因子有助于病毒入侵或复制。FHL1A是CHIKV复制及致病所必需的宿主因子,主要表达于横纹肌和成纤维细胞的细胞质中,与nsP3的高变区发生相互作用。DHX9通过调控CHIKV RNA合成,参与非结构蛋白的翻译过程。CHIKV基因组的高效复制还依赖于人类和蚊虫细胞中的氯离子通道。

4 研究模型

为一种人畜共患病病毒,CHIKV 可以感染人类和啮齿动物、非人灵长类动物等非人类生物。为了更好地了解 CHIKV 的发病机制,研究人员使用一些小鼠品系进行实验。感染的啮齿动物行为与人类相似,感染的幼年和成年 C57BL/6 小鼠足垫会出现类似于人类的关节炎和肌炎症状。小鼠感染 CHIKV 后会出现全身感染症状,包括可检测到的病毒血症、骨骼肌损伤和慢性组织损伤。不过,小鼠的关节炎通常局限于感染的同侧关节,这与人类 CHIKV 感染时出现的多关节炎不同。对于非人灵长类动物,感染 CHIKV 的急性期表现与人类相似,恒河猴和食蟹猴感染后会出现发热、皮疹、病毒血症以及手腕和脚踝关节肿胀,感染动物的症状与人类一致。

5 CHIKV预防与检测

全球已有两款基孔肯雅病毒疫苗获批上市,分别为Ixchiq和Vimkunya。更多的CHIKV候选疫苗处于临床前或临床试验阶段,比如mRNA疫苗、病毒载体疫苗。研究发现,单克隆抗体(mAbs)在预防和治疗CHIKV病毒感染方面具有潜力。mAbs主要通过中和病毒在附着、进入和融合阶段的活性,或抑制病毒与其受体MXRA8的结合来发挥作用。其中,针对E1和E2糖蛋白的中和表位主要集中在A域和B域。mAbs表现出良好的应用前景,但尚处于临床前筛选发现阶段。

根据《基孔肯雅热诊断和治疗方案(2018)》,基孔肯雅病毒检测方法包括核酸检测、病毒分离、血清学检查等。其中血清学检查,可采用ELISA、IFA、免疫层析等方法检测血清特异性IgM或IgG抗体。

目前我国尚无疫苗可供预防基孔肯雅热。CHIKV主要以“人-蚊-人”的方式传播,人感染病毒后2-5天可产生高滴度的病毒血症,被病媒蚊叮咬后,病媒蚊便可能受到感染,若再叮咬其他人,便有机会将病毒传播。因此,控制CHIKV传播的主要方法是控蚊防蚊,预防蚊叮。

为助力科学研究,菲恩生物开发出多种CHIKV病毒相关的产品:

CHIKV病毒重组蛋白

货号 产品名称 宿主 标签
Pr3690 Recombinant CHIKV E2 Glycoprotein E.Coli N-terminal His Tag
Pr3691 Recombinant CHIKV E2 Glycoprotein HEK293 cells C-terminal His Tag

受体重组蛋白

货号 产品名称 宿主 标签
P2750 Recombinant Human CD147 HEK293 cells C-terminal His Tag
Pr22633 Recombinant Human CD147 Mammalian Cells C-terminal hFc Tag
Pr22635 Recombinant Human CD147 Mammalian Cells C-terminal mFc Tag
Pr22539 Recombinant Mouse CD147 Mammalian Cells C-terminal His Tag
P5113 Recombinant Human PHB1 E.Coli N-terminal His-IF2DI Tag

CHIKV病毒免疫球蛋白检测产品

货号 产品名称 检测范围 灵敏度 检测时长
EH5448 Human Anti-CHIKV E2 IgM (Chikungunya virus glycoprotein E2 IgM) ELISA Kit 1.563-100ng/ml 0.938ng/ml 3小时
EH5449 Human Anti-CHIKV E2 IgG (Chikungunya virus glycoprotein E2 IgG) ELISA Kit 0.781-50ng/ml 0.469ng/ml 3小时
EMK0372 Monkey Anti-CHIKV E2 IgM (Chikungunya virus glycoprotein E2 IgM) ELISA Kit 1.563-100ng/ml 0.938ng/ml 3小时
EMK0373 Monkey Anti-CHIKV E2 IgG (Chikungunya virus glycoprotein E2 IgG) ELISA Kit 0.781-50ng/ml 0.469ng/ml 3小时
EM2299 Mouse Anti-CHIKV E2 IgM (Chikungunya virus glycoprotein E2 IgM) ELISA Kit 1.563-100ng/ml 0.938ng/ml 3小时
EM2300 Mouse Anti-CHIKV E2 IgG (Chikungunya virus glycoprotein E2 IgG) ELISA Kit 0.781-50ng/ml 0.469ng/ml 3小时

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