Nature子刊：“脑肺轴”！项鹏/张小然报道调控焦虑和抑郁的新机制
标题：Mesenchymal stromal cells alleviate depressive and anxiety-like behaviors via a lung vagal-to-brain axis in male mice
期刊名：Nature Communications
影响因子：16.6
作者单位：中山大学
文献地址：https://www.nature.com/articles/s41467-023-43150-0
DOI：https://doi.org/10.1038/s41467-023-43150-0
引用产品：EM0465 Mouse Crh(Corticoliberin) ELISA Kit
重度抑郁症（MDD）是最常见和致残性最高的精神障碍之一，目前的策略仍然不足。尽管间充质基质细胞（MSCs）在抑郁症的实验模型中显示出有益的影响，但潜在的机制仍然难以捉摸。
2023年11月16日，中山大学项鹏及张小然共同通讯在Nature Communications发表题为“Mesenchymal stromal cells alleviate depressive and anxiety-like behaviors via a lung vagal-to-brain axis in male mice”的研究论文，该研究使用小鼠抑郁模型，证明MSCs可以缓解抑郁和焦虑样行为，不是由于促炎细胞因子的减少，而是由于激活中缝背核(DRN) 5-羟色胺(5-HT)神经元。
从机制上讲，外周给MSCs激活了肺迷走神经感觉神经元，这些神经元投射到孤束核，诱导DRN释放5-HT。此外，间充质干细胞分泌的脑源性神经营养因子通过原肌球蛋白受体激酶B (TrkB)激活肺感觉神经元，吸入TrkB激动剂也在雄性小鼠中取得了显著的治疗效果。本研究揭示了外周MSCs在调节中枢神经系统功能中的作用，并证明了抑郁症潜在的"肺迷走神经-脑轴"策略。
重度抑郁症（MDD）是一个重大的公共卫生问题。许多被诊断患有MDD的人通常具有持续的焦虑倾向，并且在压力下表现出较差的恢复力。传统的抗抑郁药，显示出严重的局限性。氯胺酮和电休克疗法在降低患者自杀倾向方面显示出快速而稳健的抗抑郁作用，但潜在的成瘾特性以及诱发精神分裂症或癫痫发作的风险令人担忧。因此，科学家仍在寻找稳定、快速起效的抗抑郁药物靶点和化合物。
几项研究表明，间充质基质细胞（MSC）可能通过其免疫调节和旁分泌特性在啮齿类动物抑郁症模型中发挥有益作用。具体来说，之前的一项研究表明，将包裹的MSCs植入侧脑室通过分泌神经营养因子来对抗大鼠的抑郁样行为，从而增强了神经发生。此外，一项出色的研究发现，外周移植MSCs可以改善炎症相关抑郁模型的抑郁和焦虑样行为。输入的MSCs未归巢至大脑，而是被巨噬细胞吞噬，这触发了免疫调节级联反应，从而缓解了外周和中枢炎症。
这些结果表明，静脉注射MSCs可能通过间接免疫调节机制保护远端大脑免受炎症。然而，只有一部分MDD患者表现出固有免疫的过度激活。大多数慢性焦虑和抑郁患者处于免疫抑制状态，其特征是对感染易感性。因此，间充质干细胞在应激抑郁模型中的具体作用和潜在机制仍不清楚。
最近的一份报告表明，间充质干细胞通过直接调节支配关节的感觉神经元而不是通过发挥抗炎或软骨修复活动来改善骨关节炎疼痛，这提示外周感觉神经元和间充质干细胞之间通过旁分泌效应的直接相互作用。由于大多数静脉输注的MSCs分布在肺部，因此假设间充质干细胞可能与丰富的肺神经支配感觉神经元相互作用，并进一步将信号传递到中枢神经系统。目前，关于肺的感觉神经是如何参与调节奖赏环路的尚不清楚，也不清楚肺的感觉神经是否参与了MSCs调节抑郁小鼠行为模式的能力。
间充质干细胞可减轻抑郁和焦虑样行为（图源自Nature Communications ）
该研究使用慢性束缚应激（CRS）和重复社会失败（RSD）小鼠抑郁症模型，研究了MSC的抗抑郁和抗焦虑作用及其潜在机制。研究发现外周输送MSCs可以激活肺内的迷走神经感觉神经元，这些感觉神经元投射到孤束核，进一步诱导中缝背核(DRN)释放5-羟色胺(5-HT)。此外，MSCs部分通过BDNF-TrkB信号通路激活肺迷走神经感觉神经元。吸入TrkB激动剂可改善CRS小鼠的异常行为模式。总之，这项研究强调了外周MSCs在调节中枢神经系统功能和潜在的“肺迷走神经-脑轴”治疗抑郁症模型中的作用。