趋化因子是由50种多肽组成的家族,主要在免疫反应中发挥作用,协调免疫细胞的募集与组织内的空间分布和相互作用。趋化因子根据其保守的二级结构和“Greek key”超二级结构分为四类:CXC(α亚族)、CC(β亚族)、XC(γ亚族)和CX3C(δ亚族)。CXC亚族含有两个半胱氨酸残基对,CC亚族则是两个相邻的半胱氨酸,而CX3C亚族在两个半胱氨酸残基之间包含三个残基,并结合长柄蛋白嵌入细胞膜。
一、趋化因子亚家族及其命名
C趋化因子:仅含有两个保守的半胱氨酸残基,这两个残基通过一个二硫键相连。
CC趋化因子:具有四个保守的半胱氨酸残基,其中前两个位于N端,且彼此紧邻。
CXC趋化因子:同样含有四个保守半胱氨酸残基,但前两个之间被一个任意氨基酸隔开。
CX3C趋化因子:也拥有四个保守半胱氨酸残基,不过其前两个残基之间被三个任意氨基酸分隔开。
二、不同趋化因子介绍
1.CXCL6
CXCL6,又称GCP-2或LIX,是一种结缔组织来源的CXC趋化因子,主要作用于中性粒细胞趋化,具有抗血管生成活性,显示出抗肿瘤潜力,广泛参与炎症、免疫调节、血管生成及组织修复等过程。
2.CXCL9/CXCL10/CXCL11
CXCL9、CXCL10和CXCL11是由IFN-γ诱导产生的CXC趋化因子,作为CXCR3的配体,调控免疫细胞的激活与迁移,参与免疫应答。CXCL9/10/11-CXCR3轴为肿瘤免疫治疗提供潜在新靶点。
3. Eotaxin (CCL11)
该CC趋化因子由IFN-γ刺激的内皮细胞和TNF激活的单核细胞产生,通过CCR3受体发挥作用,选择性趋化嗜酸性粒细胞,在哮喘及过敏反应中的炎症调控中起重要作用,广泛参与免疫与炎症研究。
4.CXCL1
CXCL1(又称GRO-α/MGSA)是由脾细胞分泌的CXC趋化因子,能促进中性粒细胞活化并参与炎症反应,同时通过刺激细胞有丝分裂,在黑素瘤发病机制中发挥作用,涉及免疫、炎症及肿瘤等研究领域。
5.RANTES (CCL5)
RANTES是一种CC趋化因子,通过CCR1、CCR3、CCR5及US28受体介导信号传导,能趋化多种免疫细胞,并具有抑制部分HIV株的能力,广泛参与免疫调节、炎症反应及抗病毒研究。
6.Exodus-2 (CCL21)
Exodus-2是一种CC趋化因子,通过与CCR7受体结合发挥功能,主要表达于淋巴管内皮、脾脏及阑尾,可趋化T细胞和B细胞,并在抑制造血过程中发挥作用,广泛参与免疫及炎症相关研究。
7. TARC (CCL17)
该CC趋化因子由胸腺树突状细胞产生,通过与自然杀伤细胞、嗜碱性细胞和2型辅助性T细胞上的CCR4受体相互作用,发挥信号作用,广泛参与免疫应答和伤口愈合等生物学过程。
三、趋化因子在肿瘤免疫中的作用
趋化因子在肿瘤免疫中发挥重要作用,不仅能通过吸引T细胞、NK细胞等免疫细胞进入肿瘤微环境,增强抗肿瘤反应,还可能招募调节性T细胞等免疫抑制细胞,帮助肿瘤逃避免疫监视。此外,趋化因子参与调控肿瘤相关炎症、促进血管生成和肿瘤细胞转移,如CXCL12/CXCR4轴与器官特异性转移密切相关。由于其在肿瘤发展中的多重作用,趋化因子及其通路也成为免疫治疗潜在的干预靶点。
四、靶向治疗
目前,已有部分靶向趋化因子的药物获批临床应用,如抗CCR4单抗Mogamulizumab和CXCR4拮抗剂Plerixafor(AMD3100),主要用于治疗血液类恶性肿瘤。与此同时,更多针对不同趋化因子及其受体的治疗策略正在积极研发中,这些靶点在多种肿瘤治疗中展现出良好前景,部分疗法已进入临床试验阶段,显示出较大的应用潜力。
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