Cadherin蛋白是一个重要的细胞表面蛋白家族，包括E-Cadherin（上皮）、N-Cadherin（神经）、VE-Cadherin（血管内皮）、P-Cadherin（胎盘）、R-Cadherin（视网膜）和K-Cadherin（肾）。E-Cadherin，也称细胞间粘附分子1（CDH1），在细胞间连接中发挥重要作用，维持细胞黏附和结构完整性，参与细胞极性和迁移。主要在上皮组织中表达，对胚胎发育、组织修复和肿瘤转移等过程至关重要，广泛应用于细胞生物学和肿瘤学研究。
一、E-Cadherin 蛋白的结构
E-Cadherin结构包括细胞外结构域、跨膜区和细胞内结构域。其细胞外结构域含多个钙结合位点，关键于黏附功能。跨膜区由α螺旋构成，固定蛋白在细胞膜上。细胞内结构域则与细胞骨架相连，通过结合调控蛋白影响细胞黏附性和信号传导。这种结构使E-Cadherin能通过其细胞外部分与邻近细胞形成钙依赖的黏附，确保细胞之间的连接和组织的稳定性。
二、E-Cadherin 蛋白的功能
E-Cadherin在细胞黏附中的分子机制包括钙离子依赖性结合、细胞内连接蛋白的参与和信号通路的调节。这些机制共同维持细胞间的黏附稳定性，对组织结构和功能至关重要。
1.细胞间黏附
E-Cadherin的细胞外结构域包含多个钙依赖性结合位点，能够与邻近细胞的E-Cadherin相互结合，形成跨膜连接，促进细胞黏附。其细胞内结构域与细胞骨架蛋白（如α-catenin和β-catenin）相互作用，增强细胞间的黏附稳定性。此外，E-Cadherin还与信号传导蛋白（如β-catenin）结合，调节细胞增殖、迁移和凋亡等过程，从而影响细胞间黏附的稳定性。
2.E-Cadherin 蛋白与EMT
上皮-间质转化（EMT）是一个逐步的过程，涉及上皮细胞向间质细胞表型的转变。在肿瘤中，EMT赋予癌细胞转移能力，表现为细胞骨架重组、运动和侵袭性增强。此过程中，E-Cadherin的下调使细胞失去上皮特征，获得间质特征，导致形态改变和迁移增加。E-Cadherin的下调通过转录调控和蛋白降解等途径实现，对胚胎发育、肿瘤转移和组织修复等生理和病理过程至关重要。
3.调控细胞分化
E-Cadherin通过细胞外结构域与邻近细胞结合，促进细胞极性和分化。同时，E-Cadherin与β-catenin的相互作用影响Wnt信号通路，调控细胞命运决定，如干细胞向特定细胞系的分化。
三、E-Cadherin与Wnt通路
由N-糖基化、Wnt/β-catenin信号通路和E-Cadherin介导的细胞间粘附等保守代谢途径组成的细胞网络，在发育过程中对细胞增殖和细胞间粘附的平衡及维持分化组织的稳态发挥关键作用。这些通路共享的调节分子β-catenin，既是E-Cadherin连接的结构成分，又是Wnt信号通路的共转录激活剂。
四、E-Cadherin在癌细胞中的作用
研究表明，癌细胞的入侵和转移与细胞间粘附蛋白的缺失密切相关，尤其是E-Cadherin的缺失会促进癌细胞转移。EMT过程使癌细胞从原发肿瘤解离，进而侵入周围组织并迁移。然而，在某些浸润性癌症如浸润性导管乳腺癌中，E-Cadherin仍被表达，缺失反而可能降低细胞存活能力，削弱转移潜力。因此，E-Cadherin在癌细胞中的作用复杂，依赖于癌细胞的类型和环境。
五、诺华CDH3/CDH17双抗ADC开发新进展
诺华开发的靶向pCAD和CDH17的双特异性抗体偶联药物，通过精准靶向肿瘤细胞并减少对正常组织的毒性。研究人员评估了CDH3和CDH17在癌症与正常组织中的表达，筛选出7个候选抗体，最终选择了在双靶点肿瘤细胞中活性最强的抗体。通过丙氨酸扫描突变调整pCAD臂的亲和力，显著降低了对正常组织的毒性。改造后的双抗ADC在CDX模型中显示出显著的抗肿瘤活性，为癌症治疗提供了新的方向，尤其在克服肿瘤异质性方面具有重要意义。
六、靶向CDH6，先声药业ADC单抗获临床批准
2025年1月6日，先声药业宣布其CDH6抗体偶联药物SIM0505于2025年1月2日获得中国国家药品监督管理局的临床试验批准，主要用于晚期实体瘤，特别是卵巢癌和肾癌。同时，MSD引进的R-DXd在2023年ESMO大会上显示出在四线治疗的宫颈癌患者中具有良好的疗效。
七、CDH家族在CAR-T疗法中的应用
2023年10月31日，美国FDA批准了全球首款CDH17靶向CAR-T细胞疗法CHM 2101的IND申请。早期研究表明，该疗法在肿瘤异种移植和小鼠模型中能完全消除表达CDH17的神经内分泌肿瘤和胃肠道癌细胞。CHM 2101相比其他靶向疗法展现出优越的安全性，对正常肠上皮细胞无毒性，治疗小鼠的小肠和结肠未受损，胃、胰腺、心脏、肝脏和肾脏也无明显结构损伤。这表明CDH17可能是一个相对安全的实体瘤靶点。
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