胃癌是源自胃黏膜上皮的恶性肿瘤，发病率在中国呈现地域性差异，西北和东部沿海地区高于南方。多发于50岁以上人群，男性发病率较女性高。随着饮食习惯改变、工作压力增加及幽门螺杆菌感染，胃癌呈年轻化趋势。胃癌可发生在胃的任何部位，但以胃窦部最为常见。大多数为腺癌，早期症状不明显，常与胃炎、胃溃疡等疾病相似，导致早期诊断较为困难。全球每年约有990,000人被诊断为胃癌，738,000人死亡，胃癌是全球第四大常见癌症和第二大致死癌症。其发病率在不同性别、国家和种族间差异显著，东亚、东欧和南美地区的发病率最高。
一、胃癌分子标志物
1.CEA
CEA 是临床实践中消化道癌症中最广泛使用的标志物之一。已知 CEA 是预测肝转移复发的独立风险因素[3]。在部分胃癌（GC）患者的晚期阶段，CEA 水平会升高；因此，CEA 水平并不是一种有效的筛查方法。研究表明，腹水中的 CEA 水平能够准确预测胃癌根治性切除术后的腹膜复发。将免疫组织化学 CEA 测量与常规细胞学检查结合，可以提高敏感性。使用 RT-PCR 测量 CEA mRNA 有助于检测腹腔内的微小转移。
2.CA19-9
CA19-9 是一种糖脂抗原，常用于消化道癌症的标志物，尤其在结直肠癌、胰腺癌和胃癌（GC）中表达。CA19-9 阳性的胃癌患者通常具有特定的临床病理特征，如胃窦部、分化型组织、显著的淋巴和静脉侵犯、较高的淋巴结转移比例及晚期阶段。研究表明，CA19-9 对复发的敏感性为56%，特异性为74%。与其他肿瘤标志物联合使用，如 CEA，能够显著提高敏感性，达到87%。
二、其他常规生物标志物
肿瘤标志物，如CA72-4、甲胎蛋白（AFP）和CA125，已广泛应用于胃癌（GC）的诊断。尽管CA72-4通常表现出比CEA更高的敏感性和准确性，但关于CA72-4在预测筛查或早期检测中的应用的研究较少。AFP阳性的胃癌通常具有较高的临床分期，且容易发生肝转移。在AFP阳性组中，AFP分泌型胃癌相较于AFP阴性组，表现出更具侵袭性的增殖和增强的血管生成。CA125水平被认为与胃癌的腹膜播散发生显著相关。在接受根治性手术的患者中，CA125阳性可能作为腹膜播散的预测因子。
HER2是胃癌（GC）中首个用于临床的分子标志物，编码自17号染色体的ERBB2基因。尽管HER2的预后和预测价值尚未完全明确，但已有研究显示，HER2扩增在胃癌中的发生率为6%至23%，且主要见于肠型癌。曲妥珠单抗作为首个HER2靶向药物，已被确立为HER2阳性胃癌的标准治疗。尽管已有临床数据支持其疗效，HER2靶向治疗的耐药问题仍是研究热点，PI3K/Akt/mTOR通路的失调是耐药的主要机制之一。
三、新型标志物
1.FGFR2
成纤维生长因子受体（FGFR）家族包括FGFR1至FGFR4，能够与成纤维生长因子（FGFs）结合，启动多种细胞过程，如增殖、分化和血管生成等。FGFR基因扩增可导致受体过度表达或激酶活性增强，FGFR2的过表达频率为31.1%，高于EGFR、HER2和MET。研究发现，FGFR2扩增与胃癌的较高临床分期、淋巴结转移及较差的生存预后相关。
2.E-cadherin
E-cadherin是由CDH1基因编码的跨膜分子，参与细胞间钙离子介导的粘附作用，对胃上皮细胞的粘附和分化至关重要，是防止恶性转化的关键因子。CDH1基因突变或其他失活机制与胃癌的侵袭性和转移性密切相关。遗传性弥漫型胃癌（HDGC）由CDH1生殖系突变引起，突变携带者的胃癌风险高达83%。CDH1的表观遗传学改变可作为预后标志物，而CDH1启动子甲基化则可能成为胃癌的潜在生物标志物。
3.MET
MET是一种跨膜酪氨酸激酶受体，是肝细胞生长因子（HGF）的受体，激活后可促进癌细胞生长、血管生成、迁移和转移。MET的扩增或过表达与胃癌的发生、治疗效果及预后密切相关。免疫组织化学分析表明，MET表达与淋巴管侵犯和较差的生存预后相关，可能成为胃癌患者的预后预测因子。此外，MET信号通路与胃癌的化疗耐药性相关，可能为化疗的预测标志物，且低HGF水平的患者对曲妥珠单抗有较好反应。Ki-67 抗原是一种不稳定的非组蛋白核蛋白，在腋窝淋巴结中高表达，但在乳腺组织中不高表达，与患者生存期缩短显著相关。基于这一结果，淋巴结转移中增殖活性较高的患者可能需要更积极的治疗和更密切的疾病临床监测。该生物标志物可被视为治疗决策的预后因素。
4.VEGF
VEGF是一种关键的生长因子，参与肿瘤相关的血管生成，通过与VEGFR结合激活下游信号通路，促进新血管形成。VEGF及其受体在胃癌中常上调，抑制其活性可减少肿瘤的增殖和侵袭。抗VEGF/VEGFR的抗体，如ramucirumab，已被证实具有抗肿瘤效果，并与化疗联合使用作为胃癌的一线或二线治疗。最近的研究表明，VEGF-D的高表达可能成为ramucirumab疗效的预测标志物，提示其在胃癌治疗中的潜力。
5.TP53
TP53基因是关键的肿瘤抑制基因，调控细胞生长、凋亡及DNA损伤反应。在胃癌（GC）中，p53突变位点广泛，发生率3.2%-65%，尤其常见于肠型GC。EBV相关GC中的p53突变率较低。TP53第72密码子SNP Arg72Pro与较短生存期有关，且能预测化疗效果，影响接受紫杉醇和顺铂治疗的晚期GC患者的疾病进展时间。
6.PD-1/PD-L1
程序性死亡受体1（PD-1）是关键的免疫检查点，其与配体PD-L1结合可抑制T细胞活性，诱导肿瘤免疫耐受。胃癌中PD-L1表达率为15%-70%，与不良预后相关。抗PD-1单抗如派姆单抗和尼伏鲁马布增强了免疫系统能力。临床研究表明，派姆单抗对先前治疗过的晚期胃癌有效，尤其在PD-L1阳性和微卫星不稳定性高（MSI-High）患者中表现出更高的缓解率，提示这些标志物可用于预测疗效。研究促进了免疫检查点抑制剂在胃癌中的应用。
7.PIK3CA
微卫星是1-6个核苷酸的重复序列，MSI由这些单元的插入或删除引起，导致基因组不稳定，增加肿瘤风险。在胃癌中，15%-30%的肿瘤显示MSI，主要因MLH1基因的表观遗传沉默所致。MSI-High（≥30%不稳定微卫星）与更好的预后相关，因其侵袭和转移能力较低。韩国研究发现，超过63%的MSI-High胃癌涉及特定基因突变。PIK3CA突变在MSI阳性胃癌中频繁出现，提示PIK3CA抑制剂可能有效。MSI频率可作为胃癌患者的预测和预后标志物。
生物标志物是与癌症发生发展相关的分子，测定其水平有助于揭示患者的异常分子变化。内窥镜检查是胃癌（GC）的传统诊断方法，但第一轮筛查的假阳性率为14.9%，且容易出现遗漏。本文综述了基于血液的生物标志物在GC早期检测中的应用，提出高敏感性标志物可能替代内窥镜检查，推动无创、敏感、特异且具成本效益的检测方法发展。菲恩生物开发了高纯度、高活性的胃癌标志物相关蛋白、抗体及ELISA试剂盒，具有优异的批间一致性和灵敏度，适用于研究和药物验证，助力科研者的检测。
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