人激肽释放酶2（KLK2）是一种膜结合的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶，与前列腺特异性抗原（PSA）具有约78%的同源性。KLK2在雄激素受体（AR）调控下，特异性表达于前列腺上皮细胞和前列腺癌细胞中。其在前列腺癌的发生发展中具有重要作用，且与肿瘤侵袭性相关，因此被认为是一个潜在的前列腺癌生物标志物和治疗靶点。此外，KLK2在乳腺癌等激素相关肿瘤中也显示出潜在关联。
一、KLK2结构
KLK2为呈扁椭球状的丝氨酸蛋白酶，结构上具两个六股β桶和五个二硫键，并含有激肽释放酶特有的顺式Pro-219及310螺旋。其底物结合口袋S1带明显负电，背面则具有类似凝血酶阴离子结合位点II的正电区域，可与肝素等调节因子结合，促进其与PCI的相互作用。KLK2与KLK3等经典激肽释放酶及胰蛋白酶在结构上高度相似，是重要的前列腺癌靶点。
二、KLK2的功能机制
KLK2作为激肽释放酶家族成员，在前列腺中与PSA协同发挥作用，能特异性切割proPSA的N端肽链，激活其功能，是PSA生物活性的关键调节因子。其基因表达受雄激素调控，启动子区域的雄激素反应元件（ARE）使其表达水平与雄激素受体（AR）活性密切相关，体现出典型的激素依赖性表达模式。KLK2还能促进血管生成和肿瘤微环境重塑，增强肿瘤侵袭性，尤其在前列腺癌进展中发挥重要作用。
三、KLK2合成通路
KLK2的合成和表达受雄激素-雄激素受体（AR）信号通路严格调控。雄激素如二氢睾酮（DHT）与AR结合后，AR发生二聚化并转位入核，在靶基因启动子上的雄激素反应元件（ARE）结合，从而启动包括KLK2在内的多个基因的转录。KLK2是AR直接调控的靶基因之一，属于激肽释放酶家族，广泛参与前列腺癌相关的细胞外蛋白水解与信号转导。其高表达不仅是前列腺癌诊断标志，也在促进肿瘤细胞增殖和肿瘤微环境重塑中发挥关键作用。
四、KLK2靶向药物研发进展
KLK2作为前列腺癌特异性表达的丝氨酸蛋白酶，主要靶向策略包括：
1.放射配体疗法（RLT）
利用结合KLK2的放射性配体，将放射线直接输送至肿瘤细胞，精准杀伤癌细胞。
代表药物：JNJ-6420（225Ac标记抗KLK2抗体）
2.双特异性抗体
设计同时识别KLK2与免疫细胞的抗体，激活免疫系统清除肿瘤。
代表药物：JNJ-78278343（KLK2-CD3双抗）
3.小分子抑制剂和抗体药物偶联物（ADC）
通过抑制KLK2活性或将毒素靶向输送至表达KLK2的细胞。
代表药物：ABBV-766（KLK2-Tubulysin偶联物）
KLK2是强生在前列腺癌治疗领域重点开发的靶点，已同步推进包括双特异性抗体（TCE）、放射性配体疗法（RLT）及CAR-T细胞疗法在内的多种策略，目前均处于I期临床阶段。在国内，岸迈生物也在积极布局KLK2-TCE项目，现正处于临床前研究阶段。
KLK2作为前列腺癌治疗领域的潜力新靶点，正受到业界广泛关注。当前，围绕KLK2的放射性配体疗法、双特异性抗体及小分子药物等多种治疗策略正加速推进，尽管多数仍处于早期研发阶段，但在靶向特异性强、突破耐药机制等方面已展现出良好前景。随着临床数据的不断积累，未来3–5年内有望迎来首个KLK2靶向药物的获批，为晚期前列腺癌患者带来更精准有效的治疗新选择。菲恩生物专注科研研究，提供高质量KLK2蛋白抗体试剂，欢迎广大客户合作，随时联系。
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