PD-1/PD-L1作用机制及生物学功能

程序性细胞死亡-1（PD-1）及其配体1（PD-L1）是重要的免疫检查点，调控适应性免疫应答。PD-1由288个氨基酸组成，主要在活化的T细胞、B细胞和肿瘤浸润淋巴细胞中表达；PD-L1则由290个氨基酸组成，广泛存在于肿瘤细胞和抗原呈递细胞中。两者相互作用通过抑制效应T细胞活性，促进免疫逃逸。抗PD-1/PD-L1抗体的应用已显著增强抗肿瘤免疫力，成为癌症治疗的重要策略。

一、PD-1/PD-L1作用机制

在正常情况下，人体的免疫系统具备免疫监视功能。当恶性细胞出现时，T细胞能够识别并杀灭肿瘤，从而抑制其生长。T细胞的活化依赖于双重信号：第一个信号是主要组织相容性复合体（MHC）呈递抗原与T细胞受体（TCR）结合；第二个信号则来源于共刺激和共抑制信号的作用。

T细胞上的PD-1与肿瘤细胞或抗原呈递细胞（APC）上的PD-L1结合后，PD-1的ITIMs和ITSM被磷酸化，导致Src同源磷酸酶2（SHP-2）的募集和激活。这一过程有效抑制T细胞活化，可能导致T细胞凋亡、细胞因子产生减少、T细胞裂解以及抗原耐受性，进而使肿瘤逃避免疫监视。PD-1/PD-L1抑制剂通过阻止两者间的相互作用，恢复免疫细胞的识别和杀伤功能，减少肿瘤细胞的免疫逃逸。

二、PD-1/PD-L1在移植和自身免疫性疾病中的作用

在器官移植中，PD-1在移植物浸润性T细胞表面高度表达。PD-1/PD-L1介导的负调控信号可以抑制T细胞的过度激活，诱导免疫耐受，从而降低宿主与供体之间的免疫排斥反应。阻断该信号通路则会促进浸润性T细胞增殖，加重免疫排斥反应，导致严重的组织损伤。此外，PD-1和PD-L1信号平衡的失调也与多种自身免疫性疾病相关，如1型糖尿病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎。

三、PD-1/PD-L1信号对免疫细胞的调节

PD-1/PD-L1通路促使效应T细胞耗竭和凋亡，表现为高抑制性受体（如PD-1、LAG3和TIGIT）的表达增加，细胞因子（如TNF、IL-2和IFN-γ）产生减少，以及代谢和增殖能力受损。此外，PD-1/PD-L1通过减少PI3K/Akt/mTOR和S6的磷酸化，促进诱导性Treg（iTregs）的生成，增强其免疫抑制功能。同时，该通路还使肿瘤相关巨噬细胞向M2表型极化，促进血管生成并支持癌细胞的免疫逃逸。使用PD-1和PD-L1抑制剂可重新激活这些免疫细胞的抗肿瘤反应。

四、基于PD-1/PD-L1信号通路的小分子抑制剂

抗体药物的口服生物利用度较差，组织滞留时间和半衰期较长，且价格昂贵、储存和运输不便，这些因素限制了PD-1/PD-L1抗体药物的临床应用。相比之下，小分子抑制剂更适合口服给药，通过调节药物的半衰期，可以减少靶点的占用时间，从而降低严重免疫相关不良事件的发生风险。

肽基小分子抑制剂中，AUNP-12是一种由29个氨基酸组成的支链肽，可改造为与人PD-1蛋白的细胞外结合域相关的序列；D型肽DPPA-1由12个氨基酸组成，特异性亲和PD-L1；TPP-1多肽由22个氨基酸构成，其与PD-L1结合的Kd为74 nmol/L。

非肽类小分子抑制剂方面，科学家开发了一系列联苯衍生物，旨在通过阻断PD-1/PD-L1相互作用来克服免疫拮抗性疾病。

五、PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗

为克服PD-1/PD-L1抑制剂的低反应性，一种有效策略是与其他靶向不同途径的抗肿瘤药物联合使用，以增强肿瘤微环境的免疫原性。这包括与CTLA-4、VEGF/VEGFR、MEK、STAT3，以及细胞毒性化疗和放疗的联合治疗，从而减少肿瘤免疫逃逸。通常，联合治疗相较于单药治疗更安全，不易出现明显不良事件。因此，涉及PD-L1/PD-1阻断的联合策略将是未来研究的重点。

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