TGF-β是一种多功能的免疫细胞因子，隶属于TGF-β超家族，该家族成员还包括骨形态发生蛋白（BMPs）、活化素和抑制素等。在哺乳动物中，TGF-β共有三种亚型：TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3，它们分别有不同的基因编码，虽然在结构和功能上高度相似，但在生物学作用上各有特点。
一、结构与分子特性
TGF-β最初以含信号肽、LAP和成熟TGF-β的前体形式合成，经过蛋白酶剪切后释放出成熟TGF-β，并与LAP形成复合物，通常再与LTBP结合，以非活性状态储存在细胞外基质中。TGF-β为同源二聚体，每个亚基含112个氨基酸，其结构由9个半胱氨酸形成的二硫键维持稳定。
二、信号通路
TGF-β信号通路主要由TGF-β家族的配体、受体复合物以及信号转导分子SMADs组成，主要分为经典的SMAD依赖通路和非经典的SMAD非依赖通路两种类型。
① 经典（Smad依赖）信号通路：
TGF-β信号通过与TGF-βRII受体结合启动，随后TGF-βRII招募并磷酸化TGF-βRI，激活下游信号传导。活化的TGF-βRI进一步磷酸化R-Smad（如Smad2和Smad3），使其与共Smad（Smad4）结合形成复合物，进入细胞核，识别特定DNA序列，从而调控靶基因的转录过程。
主要调控功能包括：
促进细胞周期抑制（如上调p21和p15，抑制细胞增殖）；
调控细胞分化与凋亡过程；
参与纤维化进程（诱导α-SMA及I/III型胶原蛋白表达）；
调节免疫抑制（促进Treg细胞功能，抑制T细胞增殖）；
② 非经典（Smad非依赖）信号通路：
除经典SMAD通路外，TGF-β还可激活多种非经典信号通路，包括MAPK（ERK、JNK、p38）、PI3K-AKT-mTOR、Rho类GTP酶及NF-κB等。这些通路在细胞存活、上皮-间充质转化（EMT）、免疫调节及肿瘤进展中发挥关键作用。例如，TGF-β可通过PI3K-AKT增强细胞存活，或通过Rho-GTPase促进肿瘤细胞迁移和侵袭。
三、TGF-β信号通路的功能
TGF-β在胚胎发育、组织稳态维持、免疫调控以及多种疾病的发展中具有关键作用。
① 发育与组织稳态：
TGF-β在多种生物过程中具有关键调节作用：它可抑制多种细胞，尤其是上皮细胞和免疫细胞的增殖；在分化方面，TGF-β参与干细胞分化及胚胎发育中的组织形成；此外，它还能促进胶原、纤维连接蛋白和蛋白聚糖的合成，从而维持组织结构和细胞外基质的稳定。
② 免疫抑制功能：
TGF-β在免疫调节中发挥多重作用：它通过诱导Foxp3表达促进调节性T细胞（Treg）分化，抑制过度免疫反应；抑制效应性T细胞（Teff）活化与增殖；在IL-6存在下促进Th17细胞的分化，赋予其促炎作用；抑制B细胞增殖和抗体分泌，限制异常免疫反应；减少自然杀伤细胞（NK细胞）活性；抑制树突状细胞成熟，减少抗原呈递能力；并通过降低巨噬细胞促炎活性，促使其转为抗炎M2型表型。
③ 免疫促进功能：
TGF-β在组织修复和免疫调节中发挥重要作用。在损伤部位，TGF-β促使巨噬细胞分化为抗炎性M2型，抑制过度炎症并促进组织修复。同时，它还诱导细胞外基质的合成与沉积，助力损伤部位的重建。在特定环境中，如肿瘤微环境，TGF-β可促进Th17细胞分化，激活一定程度的促炎反应，从而调节T细胞的平衡。
四、TGF-β相关疾病
TGF-β在多种疾病中起重要作用。在自身免疫性疾病中，TGF-β功能异常可导致系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和炎症性肠病等。它通过调节免疫耐受和抑制自身免疫反应发挥作用。在肿瘤免疫中，TGF-β既可抑制免疫反应，也能促进肿瘤逃逸。对于感染性疾病，TGF-β在慢性病毒感染中加重病情，而在细菌感染中则帮助调节免疫反应，防止组织损伤。
五、TGF-β信号通路的靶向治疗
由于TGF-β在肿瘤、纤维化和免疫相关疾病中的重要作用，针对TGF-β信号通路的药物研发成为研究热点。主要包括：TGF-β配体中和抗体（如Fresolimumab和Bintrafusp alfa）、TGF-β受体小分子抑制剂（如Galunisertib和Vactosertib）、TGF-β陷阱和融合蛋白（如AVID200）。此外，TGF-β抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂或化疗/放疗联合使用，已在多种肿瘤中展现协同抗肿瘤效果。
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